Первоначально выпускались самолеты DC-8-10 с ТРД Pratt Whitney JT3C-6 тягой по 6130 кгс. С этими двигателями не удалось обеспечить полеты по маршрутам через Атлантику, и поэтому данная модификация применялась только на внутренних авиалиниях США. В конце ноября 1958 г. появился вариант DC-8-20 с двигателями Pratt Whitney JT4A-9 тягой по 7630 кгс. Этот самолет имел дальность полета 7500 км и уже мог выполнять полеты из США в Европу. В феврале 1960 г. началась эксплуатация сразу двух модификаций: DC-8-30 с ТРД Pratt Whitney JT4A-11 тягой по 7945 кгс и DC-8-40 с английскими ТРД Rolls-Royce Conway RCo.12 с такой же тягой. Эти варианты могли совершать полеты на расстояние 8700-9700 км. С целью повышения экономичности самолетов DC-8 фирма Douglas решила применить на них ТРДД. Первым самолетом с такими двигателями стал DC-8-51, совершивший первый полет 20 декабря 1960 г. На нем использовались ТРДД Pratt Whitney JTЗD-З тягoй пo 8170кгc. В результате дальность полета возросла почти на 60% по сравнению с самолетом DC-8-10 и на 12- 15% по сравнению с самолетами DC-8-30 и -40. Самолеты DC-8-51 и его последующие модификации оказались наиболее популярными среди всех самолетов типа DC-8: было поставлено 143 самолета. Кроме пассажирских самолетов выпускались грузовые варианты DC-8-54AF, -54CF и -55CF, которые могли перевозить грузы массой до 34 - 41 т. В дальнейшем были разработаны модификации DC-8-60 с увеличенной пассажировместимостью и DC-8-70 с более экономичными ТРДД CFM56. На самолете установлен обычный комплекс авионики с электромеханическими средствами индикации данных.